Imprinting

Definitie

Met de term genomische imprinting is bedoeld om de differentiële expressie van genetisch materiaal, afhankelijk van de ouderlijke oorsprong aan te geven. Het mechanisme van genregulatie die een klein aantal genen betreft, aangezien veel van deze genen spelen een belangrijke rol bij de differentiatie en ontwikkeling. Tijdens gametogenese treedt een ander soort inprenting: in spermatogenese plaatsvindt imprinting een vaderlijke, in plaats van in 'oögenese een moederlijke soort inprenting. De verschillende methylering van een specifiek gen locus vormt een soort "fingerprint", die de expressie van slechts één van de twee allelen van de betreffende locus of moederlijke of vaderlijke vereist. Op het moment van bevruchting, zygote ondergaat een demethylatie algemeen dat treft bijna alle genoom de genen ondergaan imprinting behoort niet tot dit verschijnsel, omdat methylatie in dit geval gebruikt om de ouderlijke oorsprong van het gen aangeven. Dan is het voor de implantatie van de blastocyst een eerste stap van methylatie. Bij de vorming van de embryonale weefsels komt een fase van methylatie actief en tijdens de stap van differentiatie van de gonaden ontstaat een methyleringspatroon specifiek afhankelijk van zowel de eierstok of testis ontwikkelen. Dit proces is ook bekend als epigenetische herprogrammering. Een onjuiste genomische inprenting ten grondslag ligt aan een aantal genetische ziekten, zoals het Prader-Willi syndroom, Angelman syndroom en Silver-Russell. Belangrijkste mechanismen van imprinting:

  • weefselspecifieke
  • ontwikkeling van specifieke

Oorsprong van de term

De term komt van het Engels "opdruk" die "footprint" betekent. Het woord "imprinting" werd voor het eerst in de biologie van Zacharias Konrad Lorenz eind 30 om een ​​bepaalde methode van leren van de dieren tijdens het beschrijven eerste uren van het leven.

Algemeenheid

The imprinting, in tegenstelling tot de mutaties die een verandering van de nucleotidesequentie van DNA maakt, is een epigenetisch verschijnsel dat genexpressie beïnvloedt, maar zonder de sequentie. De werkwijze houdt in dat één van de twee allelen van een gen, hetzij door activering uitgesloten volgens de ouder, waarvan het werd ontvangen chromosoom met hetzelfde allel. Imprinting kan dus zijn: 1) van de moeder, in dit geval is gedempt het moederlijke allel en sprak de vaderlijke allel; 2) van vaderlijke oorsprong, als de vaderlijke allel wordt het zwijgen opgelegd en sprak de moeder ouderlijke .. Deze specifieke veranderingen omvatten DNA-methylatie en post-translatie modificaties van histonen, het creëren van actieve domeinen en onderdrukte allel-specifieke gebieden van inprenting. Dit verschijnsel wordt veroorzaakt door een verandering in het niveau van chromatine methylatie van cytosine, waarbij de verandering van de nucleotidesequentie leidt tot veranderde genexpressie en niet. Methylering van DNA marker voor het onderscheiden van de twee kopieën van het gen verder identiek. Het methylatie patroon wordt geërfd na DNA-replicatie. Bedrukt in de genen, dus het zal altijd worden uitgedrukt of de moeder of de vaderlijke allel. In het geval dat er in een locus geregeld via imprinting, onder imprinting normale allel en een mutant allel, zoals een deletie, niet aan imprinting, zal worden waargenomen in de persoon die eigenaar is van deze allelen pathologisch fenotype . Omgekeerd een mutatie in een gen dat niet tot expressie omdat onderworpen aan imprinting kan onopgemerkt. Er werd geschat dat ongeveer 200 genen bij de mens onderworpen aan genomische imprinting. Voorbeelden van menselijke genen onderworpen aan imprinting zijn: 1) het gen dat codeert voor insuline-achtige groeifactor II, onder maternale imprinting, 2) het H19 gen in plaats onderworpen aan imprinting paterno.Recenti bewijs ondersteunt een rol voor tegengestelde pattern heterochromatine en euchromatine verband met histon modificaties op de vaderlijke en moederlijke chromosomen dat de differentiële expressie van genen vergemakkelijken. De Trimetilazione histon H3 lysine 4 en tri-methylatie van histon H3 op lysine 9, exclusief histon modificaties die respectievelijk worden geassocieerd met de activatie en repressie van de allelen in de meeste ICR. Sinds methylatie van lysine 9 herinnert aan het eiwit HP1, het chromatine is compact.

Voorbeeld van het mechanisme van imprinting gen H19

De imprinting van dit gen is geassocieerd met het gen Igf2, waarmee het deelt dezelfde genetische locus en enanchers comuni.Sull'allele maternale ICR van het H19 gen niet gemethyleerd en fungeert als een element bindend eiwit CTCF dat remt 'enanchers vergelijkbare interactie met de promotor van Igf2, wat resulteert in de onderdrukking van Igf2 gen en de expressie van het gen H19. Sull'allele vaderlijke methylatie afdruk op deze ICR H19 geen binding aan het eiwit CTCF laten, waardoor feitelijk binding van enanchers de promoter en derhalve de expressie van Igf2.


Transmissie van genen bedrukt

Een kritiek moment voor de overdracht van ingeprente genen is gametogenese. In gametenvorming opdrukken wordt "op nul gesteld" en weer naar het geslacht van het individu. Tijdens de spermatogenese is gevestigd un'imprinting vaderlijke, terwijl tijdens oögenese is gevestigd maternale inprenting. De golf van demethylering moet eigenlijk na de bevruchting van de eicel door de zaadcel, maar vóór de fusie van mannelijke en vrouwelijke pronuclei. Daarom moet, met het voorbeeld van het H19 gen die tijdens oögenese de twee allelen van het gen worden niet gemethyleerd zij wordt uitgedrukt in de toekomst zygote, terwijl daarentegen in spermatogenese gemethyleerd omdat ze wordt uitgeschakeld in de zygoot. Allelen tijdens bevruchting worden gerecombineerd op een andere manier dan de eerste generatie, die deze verschillende ouderlijke oorsprong.

We presenteren een regeling die het mogelijk maakt om de imprint van IGF2 en H19 genen bedrukt tegenovergestelde richting volgen, langs twee generaties; allel onderdrukt, dat de inprenting heeft ondergaan, wordt gemarkeerd met een asterisk:

Vader: IGF2, H19 *; * IGF2, H19

Moeder: IGF2, H19 *; * IGF2, H19

Tijdens de ontwikkeling van gameten:

Sperma: IGF2, H19 *

Eicel: * IGF2, H19

Nieuwe individuele: IGF2, H19 *; * IGF2, H19

Tijdens de ontwikkeling van de gameten van het nieuwe individu, hetzij man:

Sperma: IGF2, H19 *

Als vrouwelijke:

Eicel: * IGF2, H19

Locatie van genen ondergaan inprenting

In zoogdieren, genen ondergaan inprenting individueel wonen in het genoom, maar de meeste wonen in domeinen of clusters lang ongeveer 1 Mb. Deze domeinen in het genoom is geërfd van de moeder in het genoom geërfd van zijn vader zijn; bevat uiteraard de genen onderworpen aan bedrukken met toevoeging, vaak tenminste een lange sectie van de niet-coderende RNA van ~ 100 kb in lengte, waarbij de inprenting van aangrenzende genen reguleert. In deze gebieden worden de van genen op gecoördineerde wijze door DNA-sequenties heet stempelen controlegebieden. De schrapping van de ICRS ertoe leiden dat de mislukking van inprenting van aangrenzende genen. De ICRS worden onderworpen aan DNA methylatie op het niveau van één allel. In dit verband moet worden opgemerkt dat, meestal, de ICRS worden onderworpen aan het DNA methylatie niveau van de moeder; minder talrijk, maar de ICRS ondergaan DNA methylatie niveau van het vaderlijke allel. De ICR getest tot nu, met één uitzondering, via de novo DNMT3A en de activiteit wordt gestimuleerd door DNMT3L, DNA methylatie verleent de ICR in de respectieve cellen germinali.L'eccezione is de ICR van Rasgrf1, die gemethyleerd in mannelijke kiemcellen en via de novo DNMT3B. De reden voor dit verschil is niet duidelijk.

Om beter te begrijpen wat hierboven getoond, is een voorbeeld van domino bevattende genen ondergaan imprinting. Op chromosoom 7 van de muis, er een geïdentificeerde domein Igf2:

Het domein Igf2 bevat drie genen ondergaan imprinting: insulin-like growth factor 2 tot uitdrukking in het chromosoom van vaderlijke oorsprong, insuline 2 uitgedrukt in het chromosoom van vaderlijke oorsprong, de ncRNA H19 uitgedrukt in het chromosoom van moederlijke oorsprong. L 'ICR, gepositioneerd tussen 02:04 kb stroomopwaarts van de transcriptie start van H19, ondergaat DNA methylatie niveau van het vaderlijke allel .. De deletie van dit gebied leidt tot het verlies van imprinting in zowel het H19 gen dat voor Igf2 moeder en vaderlijke allelen; aantonen dat het fungeert als een ICR.E werd later aangetoond dat CTCF bindt ICR, een eiwit dat bemiddelt activiteiten isoleren van de b-globine locus en dat dezelfde ICR fungeert als een isolator. Een isolator wordt gedefinieerd als een element dat blokkeert de interactie tussen de promotor en enhancer daartussen geplaatst. In dit geval enhancers worden gedeeld door de twee genen: H19 en Igf2. De moederlijke allel, CTCF bindt aan en voorkomt dat de interactie van ICR Igf2 met de versterkers, waardoor H19 exclusieve toegang tot de initiatiefnemers. Sull'allele vaderlijke ICR verwerft DNA-methylatie, die voorkomt dat de binding met CTCF. Dus, in het vaderlijk chromosoom, de promotor en enhancer interageert met het gen tot expressie Igf2. Hoewel nu vastgesteld dat de ICR fungeert als isolator CTCF-afhankelijke, begrijpen van het mechanisme van isolatie blijft onvolledig.

Functies van ingeprente genen

Genomische imprinting past de controle van genexpressie bij zoogdieren en buideldieren. Het stempelen van gehele chromosomen werd echter gemeld schaal insecten en schimmels muggen; met name de Coccidia werd getoond methylering van gehele haploïde structuren, of liever de eterocromatiizzazione van vaderlijke chromosomen, terwijl de differentiatie in man. Wat coccidia, zal het embryo mannelijke haploïde, vanuit een functioneel oogpunt. Bij vrouwelijke embryo's, was er echter geen indicatie eterocromatiizzazione. Deze kenmerken van coccidia, waren zodanig dat deze organisaties als onderwerp van vele studies over de gebeurtenissen van DNA methylatie overwegen. Er werd ook opgemerkt dat de inactivatie van het X-chromosoom vindt plaats door een mechanisme van imprinting in de extra-embryonale weefsels van muizen en in alle weefsels van de buidel; in het laatste op een bepaalde manier is het vaderlijke X-chromosoom zwijgen. Meest imprinted genen bij zoogdieren een toezichthoudend rol bij de groei en ontwikkeling van het embryo, inclusief de ontwikkeling van de placenta. Andere imprinted genen betrokken zijn bij postnatale ontwikkeling.

Genen met imprinting in planten

Een vergelijkbaar fenomeen is ook beschreven imprinting in bloeiende planten. Tijdens de bevruchting van de eicel, een tweede gebeurtenis bevruchting gescheiden, ontstaat all'endosperma een structuur extra-embryonale het embryo voedt op een wijze vergelijkbaar met de placenta van zoogdieren. Het endosperm wordt vaak gevormd door de fusie van twee moederlijke cellen met een mannelijke gameten; Dit vertaalt zich in een triploïde genoom. De ongelijke verhouding maternale-vaderlijke genomen lijkt cruciaal voor de ontwikkeling van zaden zijn. Sommige genen blijken te zijn expressie van zowel moeder genoom, terwijl anderen tot expressie slechts één vaderlijke kopie.

Voorbeelden van aandoeningen gerelateerd aan imprinting

Prader-Willi en Angelman syndroom

Beide syndromen worden veroorzaakt door het verlies van één of meer genen in de q11-q13 gebied van chromosoom 15 gebied Dit chromosoom bevat genen paternaal tot expressie gebracht en maternaal tot expressie gebracht gen. Het verlies van genen die tot expressie gebracht door de vader oorzaak Prader-Willi, terwijl het verlies van het gen tot expressie van de moeder omdat Angelman syndroom. Bij kinderen met PWS is de activiteit van bepaalde genen in het 15q11-q13 gebied van chromosoom 15 van de moeder wordt onderdrukt door methylatie gen. Allelen overgeërfd van de vader zijn noodzakelijk voor normale ontwikkeling, maar als gevolg van de deletie / breuk heeft plaatsgevonden op de vaderlijke chromosomen deze genen inactief en in het fenotype PSW; Dit syndroom wordt gekenmerkt door mentale retardatie en groei, obesitas, hoge kwaliteit, hypogenitalism en hypotonie. Het is ook mogelijk dat Angelman syndroom kan worden veroorzaakt door hetzelfde mechanisme van PWS, behalve dat de AS noodzakelijk voor een normale ontwikkeling, de allelen overgeërfd van de moeder. Dus de allelen geërfd van de vader inactief te wijten aan methylatie wijten aan imprinting; AS wordt gekenmerkt door mentale retardatie en groei.


NOEY2

NOEY2 uitgedrukt vaderlijk gestempeld gen op chromosoom 1 bij de mens. Het verlies van expressie van NOEY2 is gekoppeld aan een verhoogd risico op borst- en eierstokkanker; in 41% van de tumoren van de eierstok en de borst, het eiwit transcriptie van NOEY2 niet tot expressie, wat suggereert dat dit gen functioneert als een tumor suppressor. Daarom, als een persoon erft beide chromosomen van de moeder, het gen niet wordt uitgedrukt en het individu zal zijn een groter risico op borstkanker en eierstokkanker.


Ander

Andere omstandigheden waarin de inprenting zijn: Beckwith-Wiedemann syndroom, Silver-Russell en pseudohypoparathyroidism.

(0)
(0)
Commentaren - 0
Geen reacties

Voeg een Commentaar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tekens over: 3000
captcha